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Hiperinsulinismo Congénito

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Hiperinsulinismo Congénito

El Hiperinsulinismo Congénito es la causa más frecuente de hipoglucemia severa persistente en recién nacidos y en niños. En la mayoría de países se da en aproximadamente en 1/25000-1/50000 nacimientos. Alrededor del 60% de los bebés con HI desarrollan hipoglucemia durante el primer mes de vida. Un 30% adicional se diagnostica durante el primer año de vida y el resto con posterioridad. Con un tratamiento precoz y una prevención agresiva de la hipoglucemia, se puede prevenir el daño cerebral. Sin embargo, el daño neurológico puede aparecer en niños en los que no se detecta su condición o en aquellos para los que el tratamiento resulta ineficaz en la prevención de la hipoglucemia.  El material que hay a continuación explica las diferentes formas de HI, los mecanismos de cada tipo de HI, los defectos genéticos responsables del HI y la forma en que se heredan. También encontrarán información sobre las opciones de tratamiento y los últimos avances en el diagnóstico.

Mecanismos de la Enfermedad

La insulina es la hormona más importante para controlar la concentración de glucosa en la sangre. Cuando se ingieren alimentos, la glucosa sanguínea se eleva y el páncreas secreta insulina para mantener la glucosa en sangre en el intervalo normal. La insulina actúa conduciendo la glucosa al interior de las células del cuerpo. Esta acción de la insulina tiene dos efectos 1) Mantener de los niveles de glucosa en sangre y 2) Almacenar glucosa,  en particular como glucógeno en el hígado. Una vez que se completa la alimentación y los niveles de glucosa descienden, la secreción de insulina se detiene, lo que permite que las reservas de glucosa en forma de glucógeno puedan ser lanzadas de nuevo al torrente sanguíneo para mantener los niveles normales de glucosa. Además, con la desconexión de la secreción de insulina, las proteínas y los depósitos de grasa también son accesibles y se pueden utilizar como fuente de combustible en lugar de la glucosa. De este modo, independientemente de si uno come o ayuna, los niveles de glucosa en sangre se mantienen en el rango normal y el cuerpo tiene acceso a la energía en todo momento.

Con el HI, sin embargo, se pierde esta estrecha regulación entre la glucosa en sangre y la secreción de insulina. El páncreas, que es el responsable de la secreción de insulina, es ciego al nivel de glucosa sanguínea y produce insulina independientemente de la concentración de glucosa en sangre. Como resultado, el bebé o niño con HI puede desarrollar hipoglucemia en cualquier momento, pero especialmente durante el ayuno. En la forma más grave de HI, esta ceguera al nivel de glucosa provoca episodios frecuentes aleatorios de hipoglucemia.

El HI provoca una forma particularmente dañina de hipoglucemia porque priva al cerebro de todos los combustibles de los que es críticamente dependiente. Estos combustibles son la glucosa, las cetonas y el lactato. Además, la insulina también impide activar las medidas de protección habituales contra la hipoglucemia, como la conversión de proteína en glucosa (llamado gluconeogénesis) y la conversión de grasa en cetonas (llamado oxidación de los ácidos grasos o cetogénesis). Cuando las células cerebrales se ven privadas de estos importantes combustibles, como no pueden producir la energía que necesitan para trabajar, dejan de funcionar. La falta de combustible apropiado para el cerebro puede provocar convulsiones y coma, y si se prolonga, puede provocar la muerte de las células. Es este daño celular el que puede manifestarse como un trastorno convulsivo permanente, dificultades de aprendizaje, parálisis cerebral, ceguera o incluso la muerte.

Causas del Hiperinsulinismo

Existen diversas causas. Algunas formas se resuelven y se consideran transitorias. Otras se deben a defectos genéticos y persisten de por vida. Estas formas congénitas de HI no desaparecen, pero en algunos casos pueden llegar a ser más fáciles de tratar conforme los niños crecen.

Hiperinsulinismo Transitorio

Los bebés nacidos pequeños para la edad gestacional, o prematuros, pueden desarrollar hipoglucemia debido a la secreción excesiva de insulina. Además, los bebés que experimentan sufrimiento fetal agudo debido a la falta de oxígeno en el cerebro también pueden desarrollar hipoglucemia. La causa de esta secreción inadecuada de insulina no está clara, pero puede durar desde unos pocos días hasta varios meses. Normalmente esta forma de hipoglucemia suele ser fácil de tratar, una vez se reconoce la causa. La mayoría de bebés afectados dejarán de tener hipoglucemias con una alimentación cada 3-4 horas. En los niños más gravemente afectados, se necesita glucosa intravenosa para prevenir la hipoglucemia. En ocasiones también es necesario tratamiento farmacológico; en cuyo caso el diazóxido suele ser un tratamiento muy eficaz. Los niños con esta forma de hiperinsulinismo suelen pasar una prueba de ayuno cuando se suspende la medicación, para comprobar que el hiperinsulinismo es transitorio. Un pequeño número de bebés nacidos de madres con diabetes mellitus puede tener hipoglucemia transitoria. Esto suele ocurrir si la diabetes materna no estaba bien controlada. Los niveles elevados de glucosa sanguínea de la madre se transmiten al feto a través de la placenta. El feto los compensa mediante una secreción adicional de insulina. Este incremento en la secreción de insulina no causa hipoglucemia mientras el feto está dentro de la madre, pero tras el nacimiento,  el suministro constante de glucosa elevada de la placenta desaparece y el azúcar en la sangre del recién nacido cae precipitadamente. Esta forma de hiperinsulinismo debería resolverse en unos días con alimentación frecuente, sin embargo en algunos casos es necesaria una alimentación intensiva por goteo intravenoso de glucosa. Una vez se resuelve la hipoglucemia, no debería volver a repetirse.

Hiperinsulinismo Persistente

A pesar de que las formas persistentes de HI son poco comunes, recientemente se han detectado una serie de defectos genéticos diferentes que causan HI. En el pasado, antes de que se identificaran las distintas formas genéticas de HI, el hiperinsulinismo congénito había sido referido con distintas denominaciones, incluyendo nesidioblastosis,  síndrome de disregulación de las células de los islotes, hipoglucemia idiopática de la infancia e Hipoglucemia Hiperinsulinémica Persistente de la Infancia (PHHI). Con la identificación de los genes responsables de estos trastornos, la denominación de las diferentes formas de HI se ha vuelto más exacta.

Trastorno HI-KATP Difuso o Focal

La forma KATP del HI se conocía anteriormente como <<nesidioblastosis>> o <<PHHI>>. A menudo, aunque no siempre, se observa en recién nacidos grandes para la edad gestacional (muchos tienen un peso superior a 9 libras, el equivalente a algo más de 4kg) y aparece en los primeros días de vida. Se denomina HI-KATP porque su causa genética se debe a defectos en cualquiera de los dos genes que forman el canal de potasio (llamado canal KATP) en las células beta del páncreas, las responsables de la secreción de insulina. Estos dos genes son el gen de SUR1 y el gen Kir6.2. Normalmente, cuando la célula beta detecta que los niveles de glucosa son elevados, el canal de KATP inicia la secreción de insulina. Cuando el canal KATP es defectuoso, se produce inadecuada secreción de insulina y provoca hipoglucemia. Existen dos formas de HI-KATP: HI-KATP difuso e HI-KATP focal. Cuando estas mutaciones se heredan de forma autosómica recesiva (una mutación en el gen heredado de cada progenitor, ninguno de los cuales está afectado) causan enfermedad difusa, es decir, todas las células beta en el páncreas son anormales. Recientemente se han identificado mutaciones autosómicas dominantes (una mutación en una sola copia del gen) que pueden causar enfermedad difusa. Cuando se produce una pérdida de heterocigosidad (herencia de una mutación del padre y la pérdida de copia buena en el gen de la madre en unas pocas células del páncreas), aparece una lesión focal. Las células beta anormales se limitan a esta lesión focal y están rodeadas por las células beta normales.

Los niños con cualquiera de las formas de HI-KATP son idénticos en aspecto y comportamiento. Estos niños tienen tendencia a tener una hipoglucemia considerable en los primeros días de vida y requieren grandes cantidades de glucosa para mantener su glucosa sanguínea en valores normales. Pueden tener convulsiones debido a la hipoglucemia. Normalmente el diazóxido suele ser un tratamiento ineficaz para estos niños porque el diazóxido actúa en el canal KATP y no puede reparar los canales rotos. El octreótido administrado por inyección cada 6-8 horas o mediante infusión continua puede ser eficaz (a veces sólo a corto plazo). Como medida temporal se puede administrar glucagón por infusión intravenosa para estabilizar el azúcar de la sangre.
Algunos centros prefieren el abordaje quirúrgico. Con el reciente descubrimiento del HI-KATP disfuso o focal la difusa y focal KATP-HI, tratar de diferenciar ambas formas es muy importante: la terapia quirúrgica curará el HI focal pero no el HI difuso (véase más adelante).

HI-GDH

El HI-GDH también se ha denominado Síndrome de Hiperinsulinismo-Hiperamonemia (HI/HA), hipoglucemia sensible a la leucina o hipoglucemia sensible al diazóxido. El HI-GDH es causado por una mutación en el enzima glutamato deshidrogenasa (GDH). Se puede heredar de forma autosómica dominante o esporádicamente puede surgir una nueva mutación en un niño sin antecedentes familiares. El GDH juega un papel importante en la regulación de la secreción de insulina estimulada por aminoácidos (especialmente por la leucina). Los individuos con HI-GDH desarrollan hipoglucemia tras ingerir una comida alta en proteínas. Los individuos afectados por HI-GDH pueden tener una hipoglucemia significativa si toman proteínas (por ejemplo, huevos o carne) sin tomar el azúcar que contienen alimentos como el pan, el zumo o  la pasta. El HI-GDH también se asocia con concentraciones elevadas de amonio en la sangre, que se deriva de las proteínas. Los pacientes con HI-GDH suelen presentarse más tarde que los de HI-KATP, por lo general, no antes de los tres o cuatro meses de vida, cuando pasan de la leche materna baja en proteínas a la fórmula infantil. Otros no tienen una hipoglucemia reconocible hasta que duermen toda la noche sin una toma nocturna intermedia o tras comenzar con una dieta sólida alta en proteínas. La frecuencia de las hipoglucemias suele ser menor que las asociadas al HI-KATP. Además, el HI-GDH puede ser tratado con éxito con diazóxido y evitando las cargas de proteína pura. La mayoría de niños con HI-GDH evolucionan muy bien una vez se identifica la causa, pero si se retrasa el diagnóstico también pueden sufrir daños cerebrales debidos a las hipoglucemias no tratadas.

GK-HI

Ahora también se conocen unas pocas familias con mutaciones de la enzima glucoquinasa.  Este defecto se hereda de forma autosómica dominante, pero también puede surgir esporádicamente. La glucoquinasa es el “sensor de glucosa” para las células beta. Cuenta la de las células beta cuán alto es el nivel de glucosa en la sangre y cuándo secretar insulina. Las mutaciones en la glucoquinasa que causan HI instruyen las células beta para secretar insulina a valores de glucosa en sangre más bajos de lo normal. Al igual que el HI-GDH, el HI-GK puede tratarse con diazóxido.

Otros

Se sabe que existen otras formas de HI, pero las mutaciones genéticas aún no están bien descritas. Sus características clínicas y las respuesta al tratamiento varían.

Diagnóstico

El diagnóstico de HI puede ser muy difícil si uno de basa en demostrar una concentración  elevada de insulina en sangre en el momento de la hipoglucemia debido a que, con el tiempo, los niveles de insulina fluctúan  ampliamente en pacientes con HI. Se deben usar otros signos y marcadores químicos para proporcionar pistas del exceso de la acción de la insulina y a menudo son más fáciles de demostrar.

La hipoglucemia que ocurre mientras un bebé está recibiendo una infusión de glucosa es muy indicativa de HI. Otros indicios de una acción en exceso de la insulina son los bajos ácidos grasos libres y cetonas en el momento de la hipoglucemia. Otro indicador del exceso de insulina se puede encontrar con la prueba de estimulación al glucagón.  El glucagón es una hormona que se opone a la acción de la insulina y estimula la liberación de glucosa a partir de las reservas de glucógeno hepático. Un aumento de la glucosa en la sangre después administrar glucagón en el momento de la hipoglucemia es un marcador sensible de hiperinsulinismo. Todos ellas –cetonas, ácidos grasos libres y estimulación al glucagón- pueden realizarse su ocurre un episodio aleatorio de hipoglucemia. A veces también es necesario realizar una prueba de ayuno en un entorno seguro, en un hospital con experiencia, para provocar hipoglucemia y confirmar el diagnóstico de HI.

Distinguir entre la enfermedad focal o difusa es un aspecto importante del diagnóstico. En algunos centros se utiliza una prueba radiológica especial para ayudar a identificar las lesiones focales.  El F-DOPA todavía no está aprobado por la FDA, por lo que este estudio se utiliza bajo un protocolo de investigación en los EE.UU. El PET scan tiene una disponibilidad mucho más amplia en algunos centros de Europa.

Tratamiento

El tratamiento oportuno de hipoglucemia causada por HI es esencial para prevenir el daño cerebral. A diferencia de otras condiciones que causan hipoglucemia en las que los combustibles alternativos, como las cetonas o el lactato, pueden estar disponibles para el cerebro durante los episodios de hipoglucemia, el HI impide la producción de estos combustibles y deja al cerebro sin una fuente de energía. La hipoglucemia puede ser tratada por vía oral con una bebida que contenga hidratos de carbono o si es grave, administrando inyección de glucagón o glucosa endovenosa. En los niños con tubo de alimentación, la glucosa puede administrarse a través del tubo. El objetivo del tratamiento es prevenir la hipoglucemia mientras los niños siguen unas pautas de alimentación normales para su edad, con un poco de seguridad adicional, por ejemplo un niño de un año que habitualmente no comería durante la noche en 10-12 horas, debería ser capaz de ayunar durante al menos 14-15 horas con un tratamiento médico exitoso.

Medicamentos

Los medicamentos utilizados para tratar el HI incluyen diazóxido, octreótido y glucagón:

El diazóxido se administra por vía oral 2-3 veces al día. La dosis varía de 5 a 20 mg/kg / día. Por lo general, si 15 mg/kg/día no funciona, tampoco son efectivas dosis más elevadas. El diazóxido actúa en el canal KATP para prevenir la secreción de insulina. En general, es eficaz para niños con hiperinsulinismo inducido por estrés, bebés con HI-GDH o HI-GK, y en un subgrupo de niños cuyo defecto básico no se conoce. El diazóxido no suele funcionar en niños con HI-KATP. Los efectos secundarios del diazóxido incluyen retención de líquidos, lo que supone un problema importante para los recién nacidos que han recibido grandes cantidades de glucosa intravenosa para mantener la glucosa en sangre en el intervalo normal. A veces se utiliza una medicación diurética junto al diazóxido para prevenir este problema. El diazóxido también provoca un crecimiento excesivo de vello en las cejas, la frente y la espalda (en términos médicos se conoce como hipertricosis). Este crecimiento del vello se resuelve varios meses después de detener la terapia con diazóxido. Algunos pacientes optan por depilar el vello de vez en cuando, lo que no intensifica el crecimiento de vello.

El octreótido es un medicamento que también inhibe la secreción de insulina. Se administra mediante inyección. Se puede administrar periódicamente durante todo el día por inyección subcutánea o se puede administrar de manera continuada bajo de la piel mediante una bomba que se utiliza comúnmente para la terapia de insulina en individuos con diabetes. Los franceses están investigando el uso de octreótido de acción prolongada, administrado una vez cada tres semanas o al mes. El octreótido suele ser muy eficaz al principio, pero su eficacia inicial puede disminuir con el tiempo y puede llegar a ser menos eficaz. Además, más no siempre es mejor, ya que cuanto mayor sea la dosis (más de 20-40 microgramos/kg/día), menos eficaz puede llegar a ser. Los efectos secundarios incluyen la alteración de la motilidad intestinal, lo que puede causar una mala alimentación. También puede causar cálculos biliares y muy rara vez puede producir hipotiroidismo y baja estatura. Al igual que con cualquier inyección, existen riesgos de dolor, infección y hematomas. Además, el octreótido no se recomienda actualmente en recién nacidos por riesgo de NEC (enterocolitis necrotizante).

El glucagón estimula la liberación de glucosa desde el hígado. Se administra por vía intravenosa o por inyección bajo la piel o en el músculo. El glucagón se puede utilizar en casos de emergencia cuando un niño con HI tiene bajos niveles de glucosa en la sangre y no puede ser alimentado. También se puede dar en el hospital como una infusión continua a través de una vena. Es más eficaz como terapia de mantenimiento mientras se prepara para la cirugía.

Cirugía

Los niños con HI-KATP difuso a menudo requieren pancreatectomías del 95-99%. Estas cirugías no son curativas y los niños con HI-KATP que se someten a este tipo de cirugías pueden seguir requiriendo alimentación frecuente y medicamentos para prevenir la hipoglucemia. También puede ser necesario repetir la cirugía. La esperanza con este tipo de cirugía es disminuir el tratamiento médico intensivo que de otro modo sería necesario para proteger al niño de las hipoglucemias severas recurrentes.

En los niños con HI-KATP focal, la cirugía para extirpar sólo una pequeña parte del páncreas es el procedimiento de elección. Esto requiere un equipo de endocrinólogos, radiólogos, patólogos y cirujanos, especializado en este procedimiento. Por lo tanto, en generalmente, sólo está disponible en los principales centros que tratan a pacientes con HI.  La mayoría de los pacientes con HI focal se cura o no requiere ningún tratamiento médico tras la cirugía. Esto contrasta claramente con aquellos con enfermedad difusa, para los que el tratamiento médico tras la cirugía es la regla.

Mientras que las lesiones focales se pueden curar con cirugía, la dificultad es que muchas se encuentran en la cabeza del páncreas. El entorno inmediato de la cabeza del páncreas incluye estructuras importantes como los conductos biliares y el duodeno. La resección con éxito de una lesión en la cabeza del páncreas sin dañar estas estructuras importantes a veces puede ser imposible.

Pronóstico

El pronóstico se ve influenciado en gran medida por la forma (gravedad) de HI que tiene el niño afectado. La complicación más grave a largo plazo es el daño cerebral. Incluso en los centros con mayor experiencia en el tratamiento de niños con HI, hay niños que sufren daños permanentes. Para todos los niños, el desarrollo de dificultades de aprendizaje es difícil de predecir y depende no sólo de la frecuencia de niveles bajos de glucosa en la sangre, sino también de la duración de un episodio hipoglucémico. Además de los problemas de aprendizaje, a veces se dan otros problemas neurológicos como la mala coordinación motora, retraso cognitivo, o parálisis cerebral. El estrabismo (torcer un ojo), nistagmus (movimientos involuntarios del ojo), o la ceguera también pueden estar causados por la hipoglucemia.

Los niños con enfermedad difusa que requieren una pancreatectomía del 95-99% siguen estando en riesgo de hipoglucemia. De vez en cuando puede ser necesaria una segunda o tercera cirugía. La hipoglucemia tras la cirugía suele ser más fácil de controlar que antes de la misma. La diabetes, tanto en el período postoperatorio inmediato como a largo plazo es riesgo considerable en estos pacientes con enfermedad difusa. La dificultad para absorber la comida en el intestino a veces también puede ser un problema, debido a la pérdida de los enzimas que produce el páncreas para digerir los alimentos. Esto puede requerir reemplazo enzimático.

Los niños con lesiones focales que se resecan con éxito mediante pancreatectomías parciales están curados de su enfermedad y no se prevé que tengan un mayor riesgo de padecer diabetes mellitus o mala absorción de los alimentos.

La inapetencia es otro problema importante en los niños con HI. Hay un gran debate acerca de la causa de estas dificultades. Una teoría discutida actualmente es que el principal problema es una motilidad intestinal anormal debido al defecto genético responsable del HI. La segunda posibilidad es que las dificultades de alimentación se producen normalmente como resultado del tratamiento del HI. La alimentación a largo plazo por tubo y el uso de líquidos intravenosos sin alimentación oral, destinados a prevenir la hipoglucemia, pueden obstaculizar el aprendizaje del niño para alimentarse por vía oral durante los críticos primeros dos a tres meses de vida. Más tarde, el peso excesivo asociado a la alimentación forzada por sonda para prevenir la hipoglucemia puede suprimir el apetito, y por tanto, inhibir que el niño desarrolle el deseo de comer. Se debe intentar estimular al niño a alimentarse por vía oral desde el nacimiento, independientemente todas las terapias adicionales que puedan requerirse, y debe considerarse la intervención temprana de un especialista en alimentación, para disminuir el riesgo de problemas de alimentación.

Por último, pero igualmente importante, están las tensiones en la familia. Las hospitalizaciones prolongadas que requieren que los padres estén fuera de casa o del trabajo, y los cuidados médicos intensivos en casa pueden resultar extenuantes para la familia. El apoyo de la familia, los amigos  y el personal médico es fundamental para ayudar a padres y hermanos a superar las dificultades. Un tratamiento médico y un horario de alimentación manejable para las familias, sin comprometer la seguridad del niño, también son importantes a fin de disminuir la carga para la familia.

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